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高脂饮食通过干预胰岛素信号通路改善SIRT6缺陷小

发布时间:2020-01-31

  1月22日,药学院王钊教授课题组以“高脂饮食通过调节SIRT6基因敲除小鼠的胰岛素和IGF1信号通路逆转代谢紊乱和早衰” (“A High-Fat Diet Reverses Metabolic Disorders and Premature Aging by Modulating Insulin and IGF1 Signaling in SIRT6 Knockout Mice”)为题,在衰老领域顶级专业期刊《细胞老化》(Aging Cell)期刊上在线发表了最新研究成果。此文报道了高脂饮食通过干预胰岛素信号通路改善了SIRT6缺陷小鼠的代谢异常,有效减缓了其多组织器官萎缩等机体过度消耗表征,明确挽救早衰表型并显著延长寿命,为临床针对衰老终末期或疾病终末期患者的营养制定、改善患者生存质量和延长健康寿命提供了重要的科学依据。

  人类从出生到死亡,体能仿佛经历了一个循环。从婴儿时期的虚弱到成年时期的强壮,又再次不可避免地迎来高龄时期体能的衰弱。即使身体无重大疾病,在高龄状态下各组织器官也会出现结构异常及功能下降,如肌肉量减少(肌少症,Sarcopenia)、脂肪异常分布、骨密度下降、心肾衰竭等;在多种恶性消耗性疾病的中后期,例如肿瘤、败血症、艾滋病患者,身体也容易出现多组织器官萎缩,功能紊乱,临床上被定义为恶病质(Cachexia)。

  以上症状均与代谢异常综合征相关。目前,临床上用于治疗Sarcopenia和Cachexia的方案主要包括运动、营养和药物三个方面。运动在大部分个体中很难有效的实现;通过增加氨基酸摄入维持肌肉功能,在临床实践中表明效果有限,还易为肾脏带来过大负担;针对萎缩相关蛋白(Ghrelin, Myostatin)设计的阻断剂具有一定的改善作用,但收效甚微。因此可行性强、效果显著的方法仍有待发掘。

  清淡饮食?纯素食?多吃粗粮?一定有助于健康吗?该研究表明,老年人尤其是衰老末期一定要注意补充脂肪类食物。

  该研究结果提示,高脂饮食能够通过提高机体脂代谢、降低糖代谢,进而系统性干预机体代谢模式,改善疾病或衰老终末期的恶病质状态,提高机体的生存质量并延长寿命。大家以往对于高脂饮食的认知,多认为其是众多疾病的罪魁祸首,包括肥胖、糖尿病、脂肪肝以及肿瘤等,在这些研究中所提及的高脂饮食几乎全部伴随着过多的食物摄入和过度的热量摄入。然而高脂饮食并不等同于高热量饮食,本文所提倡的高脂饮食是指在适当降低食物摄入、控制热量正常摄入的情况下,提高三大营养元素中脂肪的比例而降低碳水化合物的比例,探究高脂饮食对于糖代谢异常以及组织、器官萎缩的影响。

  作为组蛋白的去乙酰化酶和核糖转移酶,SIRT6在多个物种中保守表达,参与了多个基因的表达调控以及信号通路的激活,进而影响了多个重要的生物过程。SIRT6缺陷小鼠呈现机体代谢异常,出生后4周左右死亡,组织器官严重萎缩。研究者发现,高脂饮食能够延长小鼠寿命最长达8倍多!同时,高脂饮食还能够缓解糖代谢异常、改善组织器官的萎缩和诸多衰老表型等。

  脂肪的摄入能够抑制Insulin/IGF-1信号通路的过度激活,减弱细胞对于葡萄糖的过度吸收和糖酵解过程,改善由于SIRT6缺陷所致的糖代谢异常以及衰老表型,其中肌肉组织的响应优于肝脏和褐色脂肪。同时,研究者实验证明了在细胞中具体发挥作用的是脂肪酸而非酮体(酮体为脂肪酸在肝脏中的代谢产物)。

  进一步的,研究者分别探究了不同类型脂肪酸对于Insulin/IGF-1信号通路以及糖酵解的抑制作用,0149香港王中王正版。结果发现多种脂肪酸都能够发挥作用。

  本研究首次提出,SIRT6缺陷小鼠可以作为衰老终末期研究模型,高脂饮食可以有效减缓衰老终末期的代谢异常、多组织器官萎缩等机体过度消耗表征并挽救由此带来的寿命损失。研究者从具体的分子层面解释了脂代谢对于机体的保护作用。本课题中所提出的营养饮食方案主要针对衰老以及慢性消耗性疾病终末期阶段个体,为老年个体膳食指南以及临床应用提供了重要的理论依据。

  清华大学药学院王钊教授为本文通讯作者。药学院已毕业博士生李忠持博士和2016级博士生徐康为该文章共同第一作者。药学院刘清飞副教授,医学院倪建全教授、裘莹副教授也参与了本课题的研究。本研究得到国家自然科学基金、国家重点研发计划、国际科技合作重点项目的支持。

  4月2日,清华大学药学院饶燏课题组与清华大学医学院娄智勇课题组合作在药物化学权威杂志《医药化学期刊》在线发表题为“新型强力广谱抗病毒化合物的发现、优化以及靶点确证”(Discovery, Optimization and Target Identification of Novel Potent Broad-Spectrum Antiviral Inhibitors)的研究工作,报道新型广谱抗病毒化合物的发现及其靶点确证工作。

  4月6日,清华大学药学院陈立功课题组及其合作者在《胃肠病学》(Gut)期刊在线发表了题为《胆固醇生物合成支持由小鼠和人体内脂肪酸合成酶缺失引发的肝癌病变的继续生长》的研究论文,该研究首次发现胆固醇的累积可以支持由脂肪酸合成酶缺失引起的肝癌病变的继续生长,同时抑制脂肪酸和胆固醇的合成可以有效降低肝癌的发生。

  3月27日,清华大学药学院刘刚教授课题组及其合作者在《ACS 传染病》杂志上在线发表了题为“基于新型硝基还原酶Rv2466c的结核分枝杆菌诊断和药敏实验的荧光探针” 的研究论文,报道了NFCs作为小分子荧光探针用于结核病诊疗的新发现。

  3月19日,清华大学药学院饶燏课题组与生科院刘万里课题组,以及北京大学肿瘤医院朱军课题组合作在血液学国际著名期刊《白血病》(Leukemia)在线发表了最新研究成果《利用PROTAC技术降解多种突变型BTK蛋白克服依鲁替尼耐药的非霍奇金淋巴瘤的潜在治疗方案》。该论文通过构建新型高溶解度的BTK蛋白高效降解剂,成功高效的降解多种临床相关的突变型BTK蛋白,克服了临床上非霍奇金淋巴瘤由于BTK蛋白突变引起的对临床一线药物依鲁替尼的耐药性。更为重要的是,新策略克服肿瘤耐药的有效性得到了体内实验的验证。

  3月4日,清华大学药学院谭旭课题组与复旦大学周峰课题组、美国乔治梅森大学吴运涛课题组合作在微生物领域权威期刊《自然-微生物学》报道通过高灵敏度深度覆盖蛋白质谱技术和病毒学研究发现人类细胞中的一种新型抗艾滋病毒蛋白PSGL-1(P-selectin glycoprotein ligand 1)。

  10月19号 清华大学药学院尹航团队论文《基于结构理性设计的TLR8小分子拮抗剂》(Small-Molecule TLR8 Antagonists via Structure-Based Rational Design)被国际著名期刊《细胞·化学生物学》选择为封面文章发表。该论文报道了新一代高活性的TLR8抑制剂,其半抑制浓度(IC50)约100 pM, 并在转基因小鼠中验证了其对自身免疫病的治疗潜力。

  9月27日,《细胞》(cell)期刊在线发表了清华大学药学院张永辉课题组题为《甲羟戊酸通路是新的疫苗佐剂制药靶点》(The mevalonate pathway is a druggable target for vaccine adjuvant discovery)的药学研究论文,首次发现甲羟戊酸通路可作为新型疫苗佐剂的理性设计药物靶点, 并阐述了具体的分子作用机制。

  这是继2010年对生物学科进行国际评估后的第二次国际评估,旨在通过考察过去5年来本学科在师资队伍建设、学生培养、科学研究和支撑条件等方面的发展情况,对清华大学生命学科建设取得的成绩做出客观评价,给未来发展提出建设性意见。

  4月10日,清华大学药学院饶燏课题组在药物化学权威杂志《药物化学杂志》在线发表了论文,报道Teixobactin的多肽类似物研究成果。

  4月3日,清华大学药学院肖百龙研究组在《自然·通讯》期刊发表了题为《机械门控Piezo1离子通道利用一条类似杠杆传递通路进行长程化合物及机械门控》的研究文章,报道了Piezo1通道的一类新型小分子化合物激动剂以及其激活Piezo1通道的分子作用机制。

  3月1日,清华大学药学院王戈林研究员课题组在《细胞研究》(Cell Research)上发表题为《抗有丝分裂化疗药物通过TL1A激活细胞死亡受体3诱导癌细胞凋亡》的研究文章,报道了该课题组在抗衰老相关疾病的药物作用机制方面的最新研究成果。

  1月22日,《自然》期刊在线发表了清华大学肖百龙与李雪明课题组合作撰写的《Piezo1离子通道的结构与机械门控机制》(Structure and Mechanogating Mechanism of the Piezo1 Channel)研究论文。论文解析了哺乳动物机械门控Piezo1离子通道的高分辨率三维结构,揭示了其参与机械力感受与传递的关键功能位点,进而首次提出了Piezo通道以类似杠杆原理进行机械门控的精巧工作机制。该研究对理解生物机体如何将机械力刺激转化为电化学信号这一基本生命过程具有重要意义。

  12月12日,清华大学药学院国家“千人计划”特聘专家尹航带领的研究团队发表了题为《通过锁定静息态TLR8而起到抑制作用的小分子》的文章(Zhang, S. et al. Nat. Chem. Biol. 2018, 14, 58-64),报道了首例高活性的TLR8抑制剂并揭示其新的作用机制。该工作被选为《自然》杂志子刊《自然·化学生物学》期刊(Nature Chemical Biology)2018年首期的封面文章。

  11月27日,清华大学药学院唐叶峰课题组在《德国应用化学》上发表题为《苍耳烷型倍半萜的对映选择性和集群式全合成》的研究成果,报道了该课题组在天然产物全合成领域的最新研究成果。

  11月27日,《自然·通讯》 期刊在线发表了清华大学药学院肖百龙研究组题为《相互作用蛋白抑制机械敏感Piezo通道的作用机制》 的文章,该项研究鉴定发现了Piezo蛋白家族(感知痛触觉必需的离子通道蛋白)中的新型调控蛋白SERCA2并系统阐明了其对Piezo蛋白通道活性调控的作用机制。

  9月4日,清华大学药学院陈立功课题组在《毒理学档案》(Archives of Toxicology)上在线;唑来膦酸通过调节肾小管上皮细胞中的脂肪酸代谢导致肾毒性(Zoledronate Dysregulates Fatty Acid Metabolism in Renal Tubular Epithelial Cells to Induce Nephrotoxicity)的研究论文,该论文报道了唑来膦酸引起肾毒性的最新作用机制和潜在的治疗策略。药学院2016级博士生程丽丽、生命学院2016级博士生葛梦梦和药学院博士后兰洲为本文共同第一作者,陈立功研究员为本文通讯作者。

  4月11日,清华大学药学院陈立功课题组在自然旗下杂志《科学通报》(Scientific Reports)在线发表了《泰诺福韦和阿德福韦抑制线粒体分子伴侣蛋白TRAP1和琥珀酸脱氢酶亚基B重组葡萄糖代谢代谢进而引起肾毒性的研究论文,该论文报道了抗艾滋病药物泰诺福韦和阿德福韦引起肾毒性方面的最新作用机制。